Síndrome de Hiperestimulación Ovárica

El Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) consiste en una respuesta exagerada a los tratamientos de inducción de la ovulación.

Factores de Riesgo de aparición del síndrome

Ø  Antes de la administración de gonadotropinas

o   Joven

o   Delgada

o   Síndrome de Ovario Poliquístico

o   Alergias

Ø  Durante o después de la administración de gonadotropinas

o   Múltiples folículos

o   Cifras de estradiol elevadas

o   Utilización de hCG para producir ovulación

El SHO es autolimitado, con una regresión espontánea, en ausencia de gestación, a los 10 – 14 días. Su evolución cursa paralela a los niveles séricos de hCG. Según el momento de aparición se divide en SHO temprano (aparece entre 3 – 7 días después de la administración de hCG, que depende de la hCG exógena) y SHO tardío (aparece entre 12 – 17 días después de la administración de hCG y que se relaciona con la hCG producida por el cuerpo lúteo y posteriormente la placenta)

Según la gravedad se puede dividir según la clasificación de Rizj y Aboulghar en:

Moderado	Grave
	Grado A	Grado B	Grado C
Malestar abdominal, nauseas, distensión, indicios ecográficos de ascitis y aumento de tamaño de los ovarios, perfiles hematológicos y biológicos normales	Disnea, oliguria, náuseas, vomitos, diarrea, dolor abdominal, ascitis clínica, hidrotórax, ovarios grandes por ecografía, perfil bioquímico normal	Grado A + ascitis a tensión, disnea grave, oliguria marcada, incremento del hematocrito, creatinina sérica elevada y disfunción hepática, trastornos hidroelectrolíticos	Complicaciones como distrés respiratorio, fallo renal o trombosis venosa

Los síntomas son más frecuentes e intensos 48 horas post hCG

Indicios ecográficos de ascitis: Líquido libre ≥ 9 cm ²

Las alteraciones en laboratorio más frecuentes son hemoconcentración, leucocitosis, hiponatremia, hiperpotasemia, hipoalbuminemia, elevación de creatinina y enzimas hepáticas

Complicaciones

• Obstétricas
• Aborto
• Embarazo ectópico
• Ginecológicas        
• Persistencia de quistes lúteos
• Torsión anexial
• Médicas
• Fenómenos tromboembólicos
• Fracaso Renal
• Disfunción hepática
• Derrame pleural, Derrame pericárdico y/o Ascitis a tensión
• Infecciones pulmonares
• Trastornos hidroelectrolíticos
• Edema agudo de pulmón
• Edema cerebral
• Muerte

Prevención

La clave de la prevención del SHO es reconocer los factores de riesgo y realizar tratamientos individualizados y monitorizados

a.    Coasting

Consiste en la suspensión de gonadotropinas, está demostrado que no afecta la calidad embrionaria ni ovocitaria, siempre y cuando el coasting dure menos de 4 días.

Inicio:

• De 15 – 30 folículos maduros ( > 18 mm)
• Estradiol superior a 4.500 pg/mL
• Producción de estradiol superior a 150 pg/mL/folículo maduro

Monitorización:

• Niveles diarios de estradiol

Finaliza:

• Estradiol sérico < 3500 pg/mL

Cancelar el ciclo:

• Elevación de estradiol por encima de 6.500 pg/mL
• Desarrollo de más de 30 folículos
• Más de 3 días de duración del coasting

b.    Dosis de hCG

Se reduce la incidencia del SHO si se disminuye la dosis de hCG estándar necesarias para producir ovulación a 5.000 UI.

c.    Electrocoagulación ovárica

d.    Aspiración folicular

Consiste en la aspiración folicular de un solo ovario a las 12 horas después de la administración del la hCG, con el objetivo que la reducción de la masa de las células de la granulosa disminuya la producción de mediadores

e.    Uso de agonistas de GnRH

La utilización de agonistas de GnRH desencadena un pico de LH similar al producido por la hCG para inducir la maduración folicular final.

f.     Cancelación del ciclo

Esta es la única medida que previene completamente el SHO, ya que la no utilización de hCG evita todos los fenómenos fisiopatológicos del síndrome. Se administran anticonceptivos a la paciente y evite las relaciones sexuales, porque la ovulación espontánea podría producirse incluso 11 días después de suspender el medicamento.

g.    Administración de albúmina humana

Se debe considerar la administración de albúmina humana al 20% en dosis de 40 – 100 gr en 4 horas, al momento de la recuperación de los ovocitos

h.    Criopreservación de los embriones

Con el objetivo de evitar el SHO en su forma tardía, debe evitarse la transferencia de embriones, puesto que la producción placentaria de hCG, podría desencadenarlo

i.      Agonista de la dopamina

El SHO se caracteriza por una sobreexpresión del VEGF y se su receptor 2, con la consiguiente permeabilidad vascular. Los agonistas de la dopamina bloquean al receptor al fosforilarlo y por evitan la acción de VEGF. Se administra cabergolina 0,5 mg/día desde la administración de hCG, durante 8 días sin que existan diferencias en cuanto a las tasas de fecundación, implantación, aborto y gestación.

Tratamiento del SHO

El tratamiento de una paciente con SHO debe ser individualizado, monitorizado, informado y multidisciplinar

• SHO moderado
• Manejo ambulatorio
• Hospitalización según se requiera (2 – 3 días para valorar evolución)
• Actividad física moderada (riesgo de torsión)
• Hidratación oral
• Analgesia y antieméticos
• Peso diario, Control de ingeridos y eliminados, Perímetro abdominal
• Hemograma, Química sanguínea, pruebas de coagulación, electrolitos séricos, β-hCG
• Rx AP de Tórax, Ecografia pélvica y abdominal

• SHO Grave
• SHO moderado +
• Manejo multidisciplinario
• Hospitalización
• Liq endovenosos: Solución mixta o isotónica, 125 – 150 ml/h (No administrar Hartman, agrava la hiponatremia)
• Examen clínico diario y Examen pélvico bimanual
• Ecocardiograma (evaluar derrame pericárdico)
• Albúmina humana al 20%, 40 – 100 gr en 4 horas, cada 4 – 12 horas
• Tratar hiperpotasemia (kayexelate, soluciones de insulina, albuterol, bicarbonato sódico)
• Gluconato cálcico como protector cardíaco
• Heparina profiláctica (sódica 5.000 UI cada 12 horas EV o de bajo peso molecular, Clexane 40 mg/día Sc)
• Paracentesis o Toracocentesis evacuadora
• Antibióticos profilácticos (especialmente para patógenos de las vías respiratorias)

Abordaje Reproductivo del Embarazo Ectópico

El embarazo ectópico es la implantación embrionaria fuera de los límites de la cavidad endometrial.

Uno de los muchos factores implicados en el aumento de la incidencia del Embarazo ectópico es la cada vez más amplia utilización de técnicas de reproducción asistida.  El incremento del riesgo se observa principalmente mediante ciclos de inducción de la ovulación, especialmente el citrato de clomifeno.

El objetivo de realizar un diagnostico precoz es la oportunidad de brindar un tratamiento conservador. Y principalmente se realiza mediante la determinación seriada de la β-hCG. Con determinaciones mayores de 1.000 mU/mL debe visualizarse una gestación intrauterina por ecografía transvaginal.

Tratamiento médico

El tratamiento de elección es el Metotrexate (antagonista del ácido fólico, inhibe la síntesis del ADN y la multiplicación celular mediante la inhibición de la dihidrofolato reductasa), por la sensibilidad del tejido trofoblástico a este fármaco. Su eficacia es alta, en torno al 95%, con un 80% de trompas repermeabilizadas y una tasa de gestación posterior del 40%. La incidencia de embarazo ectópico posterior es del 10%.

Requisitos para la utilización de metotrexate:

Ø  Estabilidad hemodinámica de la paciente

Ø  Ausencia de dolor abdominal grave o persistente

Ø  Sin sangrado activo

Ø  Funciones hepáticas y renales normales

Ø  Masa anexial menor de 3,5 centímetros

Ø  Niveles bajos de gonadotropinas

Ø  Ausencia de latido cardiaco embrionario

Efectos secundarios (20 – 50% de los casos):

Ø  Alteraciones gastrointestinales (estomatitis, nauseas, alteraciones de las enzimas hepáticas, malestar abdominal)

Ø  Leucopenia y trombocitopenia

Ø  Dermatitis

Ø  Neumonitis intersticial

Ø  Nefrotoxicidad

Los efectos adversos son reversibles y desaparecen al suspender el tratamiento con Metotrexate

Administración del Metotrexate en el embarazo ectópico

Componente	Dosis Unica	Dosis Múltiple
Dosis	50 mg/m2 ASC	1 mg/kg
Frecuencia de dosis	Una dosis, repetir en 7 días si es necesario	Días alternos con Leucovirina (ac folínico) 5 – 15 mg /día § MAX. 4 dosis (8 días de tratamiento con ambos fármacos)
Monitorización niveles de β-hCG	Basal, D+4, D+7	Basal, D+1, D+3, D+5, D+7
Monitorización posterior	Semanal hasta que sea indectectable en sangre

§ En caso de toxicidad: a 15 mg (10 mg/m² ASC) c/6 horas, hasta que se encuentren concentraciones de metotrexate sanguíneo menores de 10 ^-8 M

Los siguientes exámenes deben de realizarse durante el seguimiento de la paciente que utiliza metotrexate en el esquema de dosis única.

Día	Estudio
0	Hemograma completo, β-hCG, urea, ionograma, Pruebas de función hepática
1	β-hCG, Administración de metotrexate, esquema dosis única
4	β-hCG
7	β-hCG, hemograma completo, pruebas de función hepática. Segunda dosis de Metotrexate si no se redujo  β-hCG menos del 15% Repetir determinaciones de  β-hCG semanal hasta llegar a < 10 UI

El criterio para suspender el uso del Metotrexate (o la no administración de dosis de refuerzo en esquema de dosis única) es la caída de los valores de β-hCG a un 15% desde los valores más elevados. La resolución completa del embarazo ectópico puede durar hasta 2 a 3 semanas (valores indetectables de β-hCG)

Tratamiento Quirúrgico

El primer tratamiento quirúrgico del embarazo ectópico consistió en la cirugía radical (salpingectomía), en 1884. Luego en 1953 se inició el uso de la salpingotomía con el objetivo de preservar la trompa.

En la salpingotomía se realiza en el borde antimesentérico de la trompa, se incide con electrobisturí monopolar y se protege el peritoneo para que el tejido trofoblastico no se implante en esta zona (posteriormente puede proliferar y aumentar los niveles de β-hCG. Se trata de extraer todo el material trofoblástico con ayudas de pinzas de disección y con hidrodisección. No se debe electrocoagular el lecho quirúrgico y ni se debe suturarse la trompa porque produce retracciones cicatriciales.

Luego de la salpingostomía se debe realizar un control de β-hCG cada 3 – 6 días. Lo normal es que en 72 horas los niveles hormonales sean negativos o inferior al 20% respecto a los valores anteriores a la intervención quirúrgica

Tratamiento médico y quirúrgico

La utilización de Metotrexato aplicado a nivel local (dentro del saco gestacional o por vía laparoscópica) no es seguro, ya que no está exento de efectos sistémicos (hay datos reportados de arritmias y edema agudo de pulmón) y existen dudas sobre los efectos sobre la mucosa tubárica y las células germinales del ovario (por su proximidad) que afecten la fertilidad futura.

Otras alternativas son el uso de glucosa hipertónica (10 ml de suero glucosado al 50%) aplicado por vía laparoscópica, pero no existe evidencia que sea superior a la salpingostomía para la prevención del embarazo ectópico persistente.

Embarazo ectópico persistente

Después de la salpingostomía no siempre es posible garantizar la extirpación completa del tejido trofoblástico y éste puede crecer y proliferar. Tiene una incidencia del 2,5 al 8,4%.

Se establece el diagnostico de Embarazo ectópico persistente cuando los valores de β-hCG son superiores a 1000 UI/L en el séptimo día o si permanecen estables o aumentan.

La conducta si los valores hormonales aumentan o se mantienen pueden ser:

Ø  Salpingectomía

Ø  Esquema con Metotrexate de dosis única

Embarazo ectópico en zonas inusuales

El tratamiento de elección es la intervención quirúrgica seguido del esquema de metotrexate de múltiples dosis.

 En los casos de actividad cardíaca positiva, la inyección de cloruro de potasio directamente sobre el saco gestacional con la administración concomitante de metotrexate si se plantea esta posibilidad muestra buenas tasas de éxito.

En los casos de embarazos cornuales o intersticiales puede ser necesario realizar una histerectomía.

Abortos Habituales. Manejo Reproductivo

Se define aborto a repetición como la pérdida de tres o más gestaciones consecutivas antes de las 20 semanas con un peso del producto ≤ 500 gramos. Se presenta con una frecuencia del 1 – 2 % de todas las mujeres en edad fértil.

Se ha demostrado que con sólo dos pérdidas gestacionales se podría iniciar el estudio de estas parejas, puesto que la probabilidad de una volver a abortar luego de dos previos es similar (30 % y 33%).

Alrededor del 50% de los abortos a repetición se desconoce o no se puede determinar la etiología, sin embargo las causas demostrables incluyen:

·         Genéticas (cromosómicas, génicas)

·         Anatómicas (congénitas o adquiridas)

·         Inmunológicas (autoinmunes o aloinmunes)

·         Trombofilias (congénitas o adquiridas)

·       Endocrinas (Insuficiencia del cuerpo lúteo, BM, SOP, hiperprolactinema, enfermedades tiroideas)

·         Infeccionsas

·         Otras (ambientales, tóxicas, psicológicas)

·         Idiopáticas

Causas genéticas

Representan el 50% de los casos de abortos a repetición, pudiendo ser cromosómicas, monogénicas, disomía uniparenteral, imprinting genético, trastornos multifactoriales, etc. El 50 – 70% corresponden a las alteraciones cromosómicas (numéricas 86%, estructurales 6% y otras como mosaicismos 8%). Dentro de las numéricas, las trisomías son las más habituales (53%), especialmente las del cromosoma 15 y 16, seguidas de las polipliodias (21%) y las monosomías del cromosoma X (13%). Las anomalías estructurales más frecuentes son translocaciones equilibradas (60% recíprocas, 40% robertsonianas), seguidas de las inversiones, y raras como inserciones, delecciones, duplicaciones o cromosomas en anillos.

Se ha propuesto, la aparición de una entidad conocida como inactivación del cromosoma X, en la que las mujeres de esta enfermedad tienen tendencia a tener abortos a repetición de los embriones varones.

Cuando uno de los padres (o ambos) es portador de una cromosopatía o esta se confirma en el estudio de los restos abortivos, se debe plantear:

·         No hacer nada, asumiendo el riesgo de repetición de la anomalía

·        FISH espermatozoides o fragmentación de DNA cuando se sospeche que la causa es paterna (edad avanzada, alteraciones seminales, antecedente de tóxicos, etc.)

·         Diagnostico genético preimplantacional (DGP) si se planteó ICSI

·       Cambiar los gametos si se sospecha una causa genética imposible de identificar o se descartan las opciones previas

·         Adopción.

Anatómicas uterinas y cervicales

Las alteraciones de la anatomía uterina, congénita y adquirida, siempre se han relacionado con el aborto a repetición, fundamentalmente en el segundo trimestre por incompetencia cervical, pero también con el 10 – 15% de las causas de aborto en el primer trimestre.

No todas las alteraciones anatómicas tienen la misma repercusión en la fertilidad, las que mayor impacto tienen son las alteraciones müllerianas. La que peor pronóstico reproductivo y la más frecuente es el útero septo, por lo que la cirugía para realizar una septoplastía siempre está indicada. En otras anomalías como el útero bicorne, se desaconseja la cirugía porque presentan importantes complicaciones (infertilidad posoperatoria, reducción del volumen intrauterino y riego de rotura de la cicatriz con el embarazo).

Ante cualquier útero malformado de cualquier causa se inician controles cervicales exhaustivos a partir de la semana 16, por la necesidad de realizar cerclaje cervical antes de la semana 26, tras observar un acortamiento patológico (≤ 25 mm) del cérvix. Los cerclajes profilácticos en pacientes de alto riesgo (conizaciones, desgarros cervicales, embarazo múltiple, partos prematuros previos) están justificados.

 Inmunológicas

Las reacciones inmunitarias contra “lo propio” (aloinmunes) pueden provocar un rechazo que lleve a la pérdida embrionaria o fetal. Estos mecanismos se han relacionados a los abortos a repetición a través de:

·         La rotura del normal predominio gestacional de las citoquinas producidas por los linfocitos T colaboradores (Th2)

·         Elevación anormal de las células Natural Killer (NK) uterinos que atacan la invasión trofoblástica extravellocitaria

·         Variación alélica en la región-2 de las isoformas HLA – G

·         Efecto de las proteínas inhibidoras del complemento

·         Disfunción de las células T reguladoras maternas

La administración de gammaglobulina (IVIG), la infusión de membrana trofoblástica o la inmunización materna con leucocitos paternos no tienen efectos beneficiosos demostrados.

Tambien las reacciones autoinmunes podrían estar relacionadas al aborto a repetición, tales como mujeres portadoras de anticuerpos antitiroideos (antitiroglobulina y antiperoxidasas), debido a que hay mayor prevalencia de éstos en las mujeres con abortos habituales.

Trombofilias

Representan un grupo de enfermedades que provocan un desequilibrio entre los sistemas de coagulación y la fibrinólisis. Pueden ser adquiridas (Síndrome antifosfolípido, resistencia a la proteína C activada), congénitas (déficit de proteína S o C y de antitrombina III, Factor V de Leyden) o adquiridas/congénitas (Hiperhomocisteinemia)

Criterios para diagnóstico de Síndrome Antifosfolípido

Criterios

Criterios Clínicos Trombosis Vascular ≥ 1 episodio clínico de trombosis arterial, venosa o capilar en cualquier tejido y órgano Complicaciones gestacionales ≥ 1 muerte fetal inexplicada con feto morfológicamente normal ≥ 10 Semanas  (o) ≥ 1 parto prematuro de neonato morfológicamente normal de ≤ 34 semanas a causa de eclampsia, preeclampsia grave o insuficiencia placentaria grave   (o) ≥ 3 abortos espontáneos consecutivos inexplicados de < 10 SG

Criterios Analíticos Anticuerpos Anticardiolipinas (ACA) ACA, IgG o IgM en niveles moderadamente elevados en ≥ 2 ocaciones , separadas de ≥ 6 semanas Anticoagulante lúpico (AL) AL detectado en sangre en ≥ 2 ocaciones separadas de ≥ 6 semanas

Para el diagnóstico se requiere la presencia de un criterio clínico y uno analítico.

El tratamiento de las trombofilias se describe en el siguiente cuadro.

Patología	Tratamiento
Trombofilias	Heparina de bajo peso molecular Enoxiparina 40 – 120 mg/dia
Síndrome antifosfolípido	Heparina de bajo peso molecular + Aspirina 80 mg al día
Hiperhomocisteinemia	Heparina de bajo peso molecular + Aspirina + Vitamina B6/B12 y Acido fólico

Endocrinas

La diabetes mellitus, el hipotiroidismo, el síndrome de ovario poliquístico, la obesidad, hiperprolactinemia y la insuficiencia del cuerpo lúteo son causas de aborto a repetición.

Infecciosas

Las infecciones originadas por Ureoplasma, Mycoplasma, Chlamydia, Streptococcus, etc, se han relacionado a abortos a repetición en el segundo trimestre.

A continuación se muestran el protocolo de estudios para el abordaje del la paciente con abortos a repetición,

Etiología	Pruebas diagnósticas
Genética	Cariotipos a la pareja Estudio de restos abortivos DGP
Anatómica	Ecografia transvaginal Histerosalpingografía
Hormonal	TSH Prolactina Glucemia en ayunas
Factor masculino	FISH de espermatozoides Fragmentación de ADN
Trombofilias	ACA´s IgG e IgM AL APCR (si ratio es < 2, determinar factor V de Leyden) ATIII (VN: 75 – 130%) Proteina C (VN: 75 – 150%) Proteina S (VN: 60 – 145%) Homocisteína en ayunas (VN: 5 – 15 µmol/L) Mutación G20210A de la protombina
Infecciosas	Cultivo secreciones vaginales Citología vaginal